利伐沙班在中国健康男性受试者的药动学、药效学和安全性研究

摘要：目的:研究中国男性健康受试者口服利伐沙班片剂的药动学、药效学和安全性.方法:本研究采用随机、单盲、安慰剂对照、剂量递增试验设计,受试者为年龄在18～45岁之间,体重指数在19～27 kg·m~(-2)之间的中国健康男性,研究分为单剂量给药和多剂量给药两部分.单剂量给药研究分为2.5,5,10,20和40 mg剂量组;多剂量给药研究分为5,10,20和30 mg剂量组,受试者连续给药6 d(d 1和d 6每天给药一次,d 2～5每天给药两次).每名受试者只接受一个剂量,在确认前一个剂量组能耐受的结果后进行下一个剂量组的试验,每一剂量组中有8名受试者服用利伐沙班片剂,2名受试者服用安慰剂.用LC-MS/MS测定给药后血浆和尿样中利伐沙班的浓度,采用非房室模型计算药代动力学参数.测定给药前后血浆中凝血因子Ⅹa、凝血因子Ⅱa、抗凝血酶Ⅲ、PT'、APTT的活性以及Hep试验,以评价口服利伐沙班片剂的药效.测定给药前后受试者的血压、心率、心电图、出血时间以及临床实验室检查,以评价口服利伐沙班片剂的安全性.结果:单剂量给药和多剂量给药研究分别入选了50名和41名受试者(有1名受试者中途要求退出试验),受试者单剂量空腹口服2.5,5,10,20和40 mg利伐沙班后平均药代动力学参数C_(max)分别为51.27,67.21,143.2,204.4,176.1 ng·ml~(-1);T_(max)的中位数分别为2.00,2.00,2.25,2.00,1.25 h;t_(1/2)分别为3.38,7.92,7.57,5.62,7.03 h;AUC_(0-tn)分别为247.0,394.8,989.2,1 328,1 336 ng·h·mL~(-1);Ae_(ur)分别为27.2,23.6,26.7,19.6,11.0%.受试者多剂量口服5,10,20和30 mg利伐沙班后平均药动学参数C_(max)分别为115.4,215.9,415.1,590.3 ng·mL~(-1);T_(max)的中位数分别为2.00,2.50,2.50,2.25 h; t_(1/2)分别为4.92,5.12,4.59,5.84h;AUC_(0-12h)分别为674.0,1 305,2 527,3 601 ng·h·mL~(-1);Ae_(ur)分别为52.0%,42.7%,38.3%,28.1%.受试者单剂量和多剂量口服利伐沙班后凝血因子Xa的抑制率、PT、APTT和Hep试验的延长时间均随剂量的增加而增加.单剂量给药后1～3 h凝血因子Xa抑制率达到大值(40 mg剂量组为48%),PT,APTT和Hep试验的平均大延长分别为基线值的1.44,1.37和1.73倍,而凝血因子Ⅱa和抗凝血酶Ⅲ活性没有明显改变.多剂量给药研究中d 6口服利伐沙班后的药效学参数的大改变与d 1相比没有明显差异,5～30 mg剂量组d 1给药后2.5～4 h凝血因子Xa达到大抑制率28%～68%,d 6给药后2～3 h凝血因子Xa达到大抑制率31%～70%;d 1给药后PT,APTT和Hep试验平均大延长分别为基线值的2.18,1.71和2.35倍,d 6给药后PT,APTT和:Hep试验平均大延长分别为基线值的2.45,1.85和2.73倍.所有药效学指标在给药后约24 h恢复到基线值.试验中未发生严重不良事件,也未出现有临床意义的生命体征、心电图以及明显的出血现象.结论:中国男性健康受试者单剂量口服2.5～40 mg和连续6 d,多剂量口服5～30 mg的利伐沙班片剂是安全的.利伐沙班口服吸收迅速,T_(max)为1.5～2,5 h,t_(1/2)为3.4～7.9 h;C_(max)和AUC基本随剂量递增而增加.口服利伐沙班后1～3 h凝血因子Xa抑制率达到大值,PT,APTT和Hep试验均有不同程度的延长,给药后24 h药效学指标恢复到基线值.本研究收集到的中国人药动学与药效学数据与白种人的数据相似,提示利伐沙班可能无需因人种不同而改变剂量.